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奢崇明以此为机，挑拨族人，扯起了反旗，率领二万所谓的“老弱病残”永宁军一举攻克了重庆，巡抚徐可求及其它官员二十余人掉了脑袋。
占领重庆之后，奢崇明迅速分兵，攻占了合江、纳溪，遵义等重镇，并围攻成都长达一百多天。奢崇明更是建立大梁国，自命为大梁王。
而恰逢此时，水西安氏的首领安尧臣病死，其子安位年纪尚幼，由安尧臣的妻子、奢崇明的亲妹妹奢社辉摄事，水西的大权掌握在奢社辉与安尧臣的弟弟贵州宣慰司同知安邦彦手中。
听到奢崇明起事的消息后，奢社辉和安邦彦没有犹豫，也举起了反旗，并迅速占领了毕节、安顺、沾益等地。水西安氏在西南的影响力巨大，一时间西南地区各土司纷纷响应。局势糜烂到不可收拾的地步。
天启二年，安邦彦联合水东土司宋万化，以十万兵马包围了当时的贵阳城，围困贵阳城整整一年之久，城中粮尽，四十万军民，饿死殆尽，解围之后仅余二百人。这恐怕是中国历史上最惨烈的围城战之一，只有安史之乱时的睢阳之围可以与之相提并论了。
朝廷屡次用兵，但由于地形复杂，环境恶劣的原因，屡屡败北，贵州巡抚王三善战死，素有西南第一武将之称的总兵鲁钦也战死沙场。由此，奢、安两股势力在川黔两省已成尾大不掉之势。