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到了元朝，蒙古人把贵州城改名叫做顺元城，然而民间还是叫“贵州城”。
大明开朝肇始，贵州原本有四大土司纷纷归顺朝廷，（四大土司分别是水西安家，水东宋家，思州田家，和播州杨家)朱元璋大规模移民到这一带，并且开始修建石头城墙，这也是贵阳建城的开始。
明朝在西南羁縻不再称州，而是称宣慰司，也就是后来所说的土司。例如播州宣慰司（遵义）、思州宣慰司。
水东宋家和水西安家都臣服明朝后，明朝在两大势力的中间位置，也就是贵州城，设立了贵州宣慰司，并且任命安家当时的首领霭翠为贵州宣慰使，赐姓安，安家因此而凌驾与水东宋家之上。
这时，“贵州”这个词意思已经从贵阳一带扩张到了毕节地区一带，这个贵州第一次扩大。
永乐年间，思州田氏发生内乱，永乐皇帝乘机插手，平定内乱，并于明永乐十一年(141年)，废除了思州宣慰司，于是将思州田氏、水西安氏、水东宋氏的地方和都匀等府合并，建立了贵州布政使司（贵州省）。
这是“贵州”这个名词的第二次扩张，当时的云桂高原东部仅剩下播州和贵州的对立。
