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甘肃王辅臣、浙江耿精忠先后投降清朝。这让尚之信心生恐惧，害怕自己成为众矢之的，于是决定向清朝求和。
康熙十五年十二月初九，尚之信派遣使者前往江西，到和硕简亲王喇布军中乞求投降。康熙帝得知后，表示可以赦免他的罪过，但要他将功赎罪。
康熙希望尚之信能够出兵湖南，协助清军围攻吴三桂。然而，尚之信却没有按照康熙的旨意行事。他不但没有积极参与对吴三桂的进攻，反而多次违抗命令。
康熙无奈之下，又下令让尚之信出兵广西，以配合其他军队的行动。但尚之信依然无动于衷，根本不把朝廷的命令放在眼里。他只想保持中立，坐山观虎斗，坐看吴三桂与清朝之间的战争，等待时机，谋取最大利益。
康熙十七年，吴三桂终于按捺不住自己的野心，于三月初一日在衡山设坛，举行祭天登极之礼。他自封为皇帝，国号为周，年号昭武，并将衡州定为“定天府”。同时，他册封自己的妻子张氏为皇后，孙子吴世璠为皇太孙，还任命女婿郭壮图和方光琛为大学士，设立云南五军府兵马司。
然而，就在吴三桂得意忘形之际，命运却对他开了一个残酷的玩笑。同年八月，衡州酷热难耐，吴三桂突然患上了“中风噎嗝”的病症，身体状况急剧恶化。尽管太医们竭尽全力进行调治，但病情仍未见好转，反而又增添了“下痢”的病症。实际上，自从吴三桂登基称帝后，就有人开始觊觎皇位，暗中在他的日常饮食中下毒，手段极其隐蔽，让人难以察觉。这突如其来的病痛让吴三桂感到大限将至，他意识到自己无法再继续统治下去，于是决定禅让皇位。
吴三桂深知自己命不久矣，便示意心腹大臣去迎接皇孙吴世璠到衡州继位，并托付后事。八月十八日深夜，吴三桂在都城衡州病逝，结束了他短暂而又充满争议的皇帝生涯。他在位仅五个多月，未能实现他的野心和抱负。
吴应琪得知父亲吴三桂病危后心急如焚，马不停蹄地赶往湖南衡州。然而，命运弄人，他终究还是晚到了一步。当他抵达衡州时，吴三桂已经去世，永远离开了人世。
面对这个突如其来的变故，吴应琪陷入了深深的悲痛之中。但更让他难以接受的是，吴三桂留下的遗诏竟然将大周皇位传给了吴世藩。
对于这样的安排，吴应琪无法认同。在过去的日子里，吴三桂一直向他灌输着一个观念：他的王位迟早都会传给他。而他的大哥吴应熊则因为被当作人质留在京城，早已被吴三桂视为不存在的人。然而，人算不如天算，吴世藩回来了，并凭借着乖巧的性格和一声声“爷爷”的呼唤，赢得了吴三桂的心，使得原本属于他的太子之位发生了变化。如今，吴三桂已逝，吴应琪坚信自己有足够的资格继承皇位。同时，他对吴三桂的死因产生了怀疑。毕竟，就在几个月前，他还见过吴三桂，那时的吴三桂精神矍铄，毫无病态可言。
吴应琪心想：“父亲怎么会突然去世？这其中肯定有什么阴谋！我不能坐以待毙，必须要有所行动！”于是，他开始暗中调查吴三桂的死因，并准备争夺皇位。
然而，他的计划却被吴世藩的岳父郭壮图识破。郭壮图立刻采取行动，将吴应琪及其支持者逮捕并囚禁起来。吴应琪感到绝望，但他仍然坚持认为自己应该继承皇位。
最终，吴应琪等人被郭壮图处死，以绝后患。与此同时，吴世藩在贵阳称帝，建立了新的政权。这场权力斗争引发了一场内战，导致云南陷入混乱和动荡之中。
当尚之信收到吴三桂归病逝的信息后，知道胜负已分，吴三桂阵型败像已露，所以他就主动请缨出兵去进攻广西，被康熙授予奋武大将军，好立功向康熙请赏。
